近日，我校藥學(xué)與食品工程學(xué)院藥用分子精準(zhǔn)合成與優(yōu)化團(tuán)隊(duì)張祥志課題組聯(lián)合暨南大學(xué)陳國(guó)棟教授、王永恒教授團(tuán)隊(duì)再次在國(guó)際頂級(jí)期刊《ACS Catalysis》發(fā)表了題為“Remote Stereocontrol in C6-Functionalization of Indoles via Synergistic Ion-Pair Catalysis”的研究論文。
在合成藥物化學(xué)領(lǐng)域中，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的遠(yuǎn)程立體控制是合成高價(jià)值手性藥物的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。吲哚作為重要的藥效團(tuán)，對(duì)其高效、立體選擇性官能團(tuán)化的修飾，對(duì)于合成獲得結(jié)構(gòu)新穎、活性獨(dú)特的候選藥物及天然產(chǎn)物衍生物具有重大意義。然而，相較于易于修飾的C3、C2和N1位點(diǎn)，吲哚C6位點(diǎn)因其固有的低反應(yīng)活性及與吡咯氮原子的遠(yuǎn)程空間距離，導(dǎo)致立體選擇性控制尤為困難，相關(guān)研究相對(duì)滯后。
針對(duì)這一瓶頸問(wèn)題，我院張祥志課題組開(kāi)發(fā)了一種新合成策略：協(xié)同離子對(duì)雙催化實(shí)現(xiàn)可見(jiàn)光誘導(dǎo)的吲哚C6直接不對(duì)稱(chēng)官能團(tuán)化。該策略利用手性磷酸/硫酸鎂協(xié)同的雙催化體系，成功克服了遠(yuǎn)程立體控制難題，實(shí)現(xiàn)了C6官能團(tuán)化反應(yīng)。反應(yīng)歷程涉及芳基炔烴、苯醌與吲哚參與的炔烴-羰基復(fù)分解/1,6-加成過(guò)程。該策略以簡(jiǎn)單易得的原料為基礎(chǔ)，高效合成了一系列在C6位具有非環(huán)全碳季碳手性中心的吲哚衍生物。通過(guò)控制實(shí)驗(yàn)與DFT計(jì)算研究發(fā)現(xiàn)硫酸鎂在反應(yīng)中的發(fā)揮多重作用：它不僅顯著促進(jìn)了關(guān)鍵反應(yīng)前體的形成（結(jié)合自由能：-68.5 kcal/mol，表明其即使在低濃度下也能與反應(yīng)物組分發(fā)生強(qiáng)結(jié)合），極大提升反應(yīng)效率；同時(shí)還促進(jìn)了對(duì)醌甲基化物中間體的芳環(huán)與吲哚環(huán)之間的平行π-π堆積相互作用，協(xié)同提高了反應(yīng)活性和立體選擇性。
此外，所得的C6位具有非環(huán)全碳季碳手性中心的吲哚衍生物可通過(guò)簡(jiǎn)單的后期衍生化，可快速合成一系列含有全碳季碳手性中心且結(jié)構(gòu)多樣且的化合物。初步活性篩選顯示，部分產(chǎn)物表現(xiàn)出顯著的腫瘤細(xì)胞抑制活性，凸顯了該策略在在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。
該工作DFT計(jì)算部分得到暨南大學(xué)陳國(guó)棟教授、王永恒教授的支持。五邑大學(xué)研究生朱志強(qiáng)，潘漢鵬為該論文的第一作者，五邑大學(xué)張祥志、暨南大學(xué)陳國(guó)棟教授、王永恒教授為通訊作者，五邑大學(xué)為論文的第一作者單位。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省教育廳和五邑大學(xué)等的經(jīng)費(fèi)資助。
《ACS Catalysis》是美國(guó)化學(xué)會(huì)（ACS）旗艦刊物，最新影響因子為11.7。該期刊報(bào)道化學(xué)學(xué)科原創(chuàng)性研究成果，致力于為化學(xué)領(lǐng)域研究人員的學(xué)術(shù)觀(guān)點(diǎn)和學(xué)術(shù)信息交流提供一個(gè)國(guó)際化、高質(zhì)量的學(xué)術(shù)交流期刊平臺(tái)。（文/圖 藥學(xué)與食品工程學(xué)院）
